早期肝纖維化怎么辦？

      指導意見：
      由于肝纖維化的并發(fā)癥只有在疾病的終末期才會發(fā)生，因此治療的目標是減弱而不是消除肝臟對慢性損害的反應，抗纖維化治療可以部分逆轉(zhuǎn)或者減慢肝纖維化的進展。一般認為，抗肝纖維化藥物僅對肝纖維化3期以下者有效，如已達4期，則難以產(chǎn)生療效，因抗肝纖維化藥物對老化的膠原纖維無作用，因此必須予以早期治療。如早期進行有效的治療，可使肝纖維化完全逆轉(zhuǎn)。肝纖維化治療需持續(xù)多長時間尚不明確。由于肝纖維化是一個慢性過程，治療或許需持續(xù)幾年的時間，這一過程可以是間斷性的。目前研究表明肝纖維化經(jīng)治療5年內(nèi)可以產(chǎn)生明顯的肝纖維化逆轉(zhuǎn)。理想的抗肝纖維化治療應具有以下特點：針對肝星狀細胞(hepaticstellatecell，HSC)，并有高度的特異性；對肝實質(zhì)細胞及其他非實質(zhì)細胞的毒性??；應能有效逆轉(zhuǎn)進展性肝纖維化，而不是僅僅阻止新的膠原的沉積。1.肝纖維化的治療策略(1)治療原發(fā)病、去除病因：這是目前最有效的治療肝纖維化的方法。有眾多文獻報道了去除病因后，各種原因肝病所致的肝纖維化得以逆轉(zhuǎn)。在酒精性肝病患者，戒酒后肝纖維化可以獲得顯著改善。在伴有HBV或HCV感染的肝纖維化患者，經(jīng)抗病毒治療有效時，也可以觀察到肝纖維化的顯著改善。其他去除病因的措施包括去除血色病患者體內(nèi)鐵沉積，去除wilson’s病患者體內(nèi)的銅沉積，殺滅血吸蟲，停用導致肝臟損傷的藥物等。(2)減弱炎癥與免疫反應：在用IFN-a治療HCV的過程中，觀察到即使患者對病毒抑制沒有反應，也可以有中等強度的抗纖維化效應，提示IFN-a的抗炎作用可能具有一定的抗纖維化作用。大量的具有抗炎活性的藥物在體內(nèi)或體外的實驗中均證實可以下調(diào)HSC的活化。類固醇激素在治療某些類型的肝病患者中已經(jīng)應用了幾個世紀，尤其是在自身免疫性肝病的治療上。新的調(diào)節(jié)炎癥反應的藥物，包括TNF-a拮抗劑、環(huán)氧化酶抑制劑尚需要大規(guī)模的臨床試驗來證明其有效性。(3)抑制肝星狀細胞的活化：由于HSC在肝纖維化發(fā)生中的中心地位，減少靜止HSC向活化肝星狀細胞的轉(zhuǎn)變是一個頗具吸引力的方向。一個可能的途徑是減少氧應激，因氧應激可以激活HSC，尤其是在酒精性肝病、HCV感染和鐵沉積病?？寡趸瘎┛梢詼p少HCV感染患者HSC的活化，在實驗性鐵沉積中可以阻斷肝纖維化的發(fā)生。抗氧化劑包括維生素E、水飛薊賓、硫腺苷甲硫氨酸等。水飛薊賓具有細胞保護和抑制Kupffer細胞活性、減少肝臟損傷的作用。硫腺苷甲硫氨酸是谷氨酰胺合成的底物，具有肝臟保護作用和抗氧化特性，可以緩解酒精、膽管阻塞及CCl4所致的肝硬化。其他抑制HSC活化的藥物有：IFN-r在HSC培養(yǎng)及肝纖維化動物模型中均可以下調(diào)HSC的激活；瘦素(Leptin)在活化的HSC表面具有表達，它可影響脂質(zhì)代謝及創(chuàng)傷愈合，并很早就已注意到缺乏Leptin的動物較少發(fā)生肝臟損傷和纖維化，因此深入了解Leptin在HSC中的作用可能產(chǎn)生新的治療肝纖維化的策略。(4)中和細胞反應：活化的HSC特征包括脂質(zhì)丟失、獲得收縮性、大量增殖及產(chǎn)生膠原等。這些特征主要是由細胞因子引起的，如血小板衍生生長因子(PDGF)和內(nèi)皮素(ET)。這些因子的拮抗劑、受體或細胞內(nèi)信號分子都是藥物作用的靶點。某些促增殖因子，如成纖維細胞生長因子(FGF)，PDGF和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等都屬于酪氨酸蛋白激酶受體家族。抑制細胞因子介導的基質(zhì)合成是治療肝纖維化的主要措施。TGF-β1是最主要的促纖維化因子，TGF-β1拮抗劑，包括單克隆抗體和蛋白酶抑制劑正在進行廣泛的臨床前實驗。抑制TGF-β1的作用，不僅可以抑制基質(zhì)合成，還可以加速基質(zhì)的降解，其療效已在亞硝胺及膽管阻塞所造成的肝纖維化模型中得到證實。不管是蛋白酶抑制劑還是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥，都具有減少TGF-β1活性的作用。另一個方法是應用可溶性的6-磷酸甘露糖(M6P)競爭性與膜表面M6P受體結(jié)合，以阻斷或減少TGF-β1與M6P受體的結(jié)合。因為TGF-β1可以結(jié)合并活化HSC膜表面的M6P受體，從而發(fā)揮促HSC作用。但由于TGF在抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫及抑制炎癥反應等方面的作用，長期應用TGF拮抗藥時其安全性受到密切關注。在動物模型中，利用肝臟生長因子(hepaticgrowthfactor，HGF)作為肝臟保護藥物治療肝纖維化得到了令人鼓舞的結(jié)果。HGF可以促進肝細胞有絲分裂，調(diào)節(jié)肝星狀細胞的增殖、膠原合成及TGF表達。直接應用HGF或其基因治療在不同的動物模型中均可以阻止肝纖維化的進展，但其作用機制和細胞位點尚不清楚。其他方法包括通過抑制膠原合成酶類如脯氨酸羥化酶，或者抑制膠原mRNA的翻譯等直接抑制膠原的合成。(5)誘導肝星狀細胞凋亡：通過誘導肝星狀細胞凋亡來促進肝纖維化的恢復是治療的另一個重要策略。在實驗性肝纖維化模型中，肝星狀細胞的凋亡可使肝纖維化逆轉(zhuǎn)。相反，對凋亡的抵抗可以延長活化的肝星狀細胞的生存，對肝纖維化的進展起重要作用。膠黏毒素(Gliotoxin)可以刺激活化肝星狀細胞的凋亡，從而減輕肝纖維化。已經(jīng)證實組織金屬蛋白酶抑制藥(TIMP-1)與凋亡的抵抗之間存在明顯的相關性。因此抑制TIMP的活性具有雙重作用，既可以促進基質(zhì)的降解，又可以誘導肝星狀細胞的凋亡。(6)增加基質(zhì)的降解：治療肝纖維化不僅要減少細胞外基質(zhì)的沉積，還要使已沉積的基質(zhì)降解，這有助于肝功能的恢復。TGF-β1拮抗藥通過抑制TIMP的活性，增加間質(zhì)膠原酶的活性而促進基質(zhì)的降解。