請問直腸間質(zhì)瘤的病因是什么

      發(fā)病的中位年齡為50～60歲。約60%～70%發(fā)生在胃，20%～30%發(fā)生在小腸，不足10%發(fā)生于食管、結(jié)腸及直腸〔3〕。癥狀與腫瘤大小、發(fā)生部位、腫物與腸壁的關(guān)系以及腫瘤的良惡性有關(guān)。腫瘤較小者(直徑小于2cm)常無癥狀，往往在癌癥普查和其它手術(shù)時無意中發(fā)現(xiàn)，最常見的臨床癥狀是中上腹部不適和共恐卓?50%～70%)以及便血(20%～50%)，小腸GIST可表現(xiàn)為疼痛、便血或腸梗阻。這些癥狀均無特異性。2大體形態(tài)GIST通常是胃腸壁肌層內(nèi)的腫塊，可向腔內(nèi)生長，使粘膜隆起，引起繼發(fā)性潰瘍。有報道胃內(nèi)的腫瘤可突向腔內(nèi)呈息肉狀，與基底有蒂相連，游離在胃腔〔4〕。有些腫瘤自胃腸壁固有層同時向內(nèi)向外生長，胃腸道內(nèi)外均有腫瘤，呈啞鈴狀結(jié)構(gòu)。除向腸壁內(nèi)生長外，一些腫瘤向外、向漿膜下生長，甚至腫物主體在壁外，只有細蒂與腸壁固有層相連，表現(xiàn)為漿膜下腫塊。部分病例則完全表現(xiàn)為腸系膜或大網(wǎng)膜腫塊〔5〕。大多數(shù)腫瘤呈膨脹性生長，為境界清楚的孤立性圓形或橢圓形腫塊，偶爾呈分葉狀、多發(fā)性。腫瘤切面平坦，灰白灰紅色，由于血管、膠原化、自溶、出血等變化而呈顆粒狀或小凹陷。與平滑肌瘤不同，切面不向外突，不呈漩渦狀。GIST可有出血、壞死、囊性變等繼發(fā)性改變。3組織細胞學(xué)GIST組織細胞學(xué)形態(tài)變化較大，從梭形細胞到明顯的上皮樣細胞，不同的細胞形態(tài)可出現(xiàn)在同一腫瘤內(nèi)。因此，可分為梭形細胞型、上皮樣細胞型、梭形和上皮樣細胞混合型。梭形瘤細胞的細胞核拉長呈短梭、胖梭或長桿狀，核端尖或平鈍，可出現(xiàn)核端空泡，胞漿略呈嗜酸性或嗜堿性。上皮樣瘤細胞圓形、多角形或星狀，胞漿淡，甚至胞漿內(nèi)顯著空泡化，核圓形，核周形成空亮的區(qū)域，或?qū)⒓毎送葡蛞粋?cè)呈鐮刀形，形成印戒樣細胞〔6〕。GIST瘤細胞排列結(jié)構(gòu)多樣，可呈束狀交叉、漩渦狀、器官樣、柵欄狀、巢索狀以及假菊形團樣。梭形細胞往往呈交叉束狀、漩渦狀或柵欄狀排列，上皮樣細胞則多以彌漫片狀、巢索狀排列為主。以上皮樣細胞為主時，過去稱為平滑肌母細胞瘤或上皮樣平滑肌肉瘤，核呈柵欄狀排列時似神經(jīng)鞘瘤，當(dāng)細胞一簇簇呈器官樣或腺泡樣排列時，似神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。GIST間質(zhì)可出現(xiàn)粘液變以及玻璃樣變，少數(shù)腫瘤間質(zhì)可見“團絲樣纖維”(skeinoidfiber,SF)〔7〕，即HE切片內(nèi)表現(xiàn)為細胞外基質(zhì)中彎曲狀無定形的嗜酸性物質(zhì)，電鏡下形同紗線團的橫斷面。GIST的組織學(xué)形態(tài)往往有部位的差異，如胃的GIST以梭形細胞為主，占70%～80%，明顯的上皮樣細胞占20%～30%，僅少數(shù)呈混合型。小腸GIST通常是梭形細胞，可呈器官樣排列，良性病例間質(zhì)常出現(xiàn)電鏡下所見的“團絲樣纖維”。組織學(xué)上，GIST不同于真正的平滑肌瘤、平滑肌肉瘤和雪旺瘤，但僅憑HE形態(tài)，尤其是梭形細胞型GIST，有時與平滑肌瘤、雪旺瘤很難區(qū)分。平滑肌瘤，瘤細胞梭形，核長桿狀，兩端平鈍，胞漿豐富、嗜酸性，瘤細胞呈束狀、編織狀、魚骨狀排列。雪旺瘤的瘤細胞狹長，呈波浪狀，胞漿略嗜酸性，細胞界限不清，核梭形，兩端尖細，隨細胞呈波浪狀。4免疫組織化學(xué)及遺傳學(xué)特征不同部位的GIST，其臨床癥狀、組織學(xué)及生物學(xué)行為有一定的差異性，然而，最近不同部位GIST的研究顯示其免疫組織化學(xué)、細胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)特征相似。GIST最具有特征的免疫組織化學(xué)標(biāo)記物是c-kit(CD117)，CD117可見于所有組織學(xué)類型包括良性和惡性的GIST〔1～3，8〕，并可見于不同部位，包括食管、胃、小腸、直腸、網(wǎng)膜和腸系膜的GIST。正常胃腸道肌層內(nèi)Cajal細胞和肥大細胞CD117陽性，而平滑肌細胞、血管平滑肌細胞和神經(jīng)纖維不表達CD117。大部分GIST還可表達CD34，惡性GISTCD34的陽性率低于良性GIST〔1～3，8，9〕。孤立性纖維瘤和卡波西肉瘤可表達CD34，但不表達CD117。α-SMA表達于正常胃腸道平滑肌和血管平滑肌細胞。文獻報道20%～40%的GIST表達α-SMA〔3〕，常呈局灶陽性。desmin在GIST幾乎無表達〔1～3〕，而胃腸道的固有肌、粘膜肌及血管平滑肌均表達desmin。通常，GISTS-100蛋白陰性，部分的報道S-100蛋白陽性率較高，這可能與S-100蛋白抗體的質(zhì)量及判斷標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。GIST可表達NSE，但無特異性，因為真正的平滑肌細胞NSE也可陽性。因此，此組抗原有助于GIST與胃腸道平滑肌瘤和雪旺瘤的鑒別。平滑肌瘤α-SMA、desmin陽性，而c-kit、CD34陰性。雪旺瘤S-100蛋白彌漫陽性，NSE多數(shù)陽性，α-SMA、desmin、CD34、c-kit陰性。GIST免疫表型c-kit彌漫陽性，CD34常陽性，α-SMA局灶陽性，actin有時陽性，desmin幾乎陰性，S-100蛋白陰性或局灶陽性，NSE有時陽性。此外，比較基因組研究發(fā)現(xiàn)GIST較頻繁丟失14號染色體長臂和22號染色體〔10，11〕，這些區(qū)域的丟失提示與某些抑癌基因的功能喪失有關(guān)。分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)GIST中c-kit基因有多個位點發(fā)生突變〔8，12，13〕，而平滑肌瘤、神經(jīng)鞘瘤尚未發(fā)現(xiàn)這些改變。DNA水平的不同變化提示GIST與平滑肌瘤和雪旺瘤的發(fā)病機制不同。5生物學(xué)行為GIST生物學(xué)行為表現(xiàn)為從良性到顯著惡性，文獻上不乏GIST良惡性的參照標(biāo)準(zhǔn)，但事實上判斷GIST的良惡性常常十分困難。因此，有作者提出用低危(low-risk)和高危(high-risk)腫瘤代替GIST良惡性分類來評估GIST復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的潛能。Franquemont〔14〕通過復(fù)習(xí)文獻并結(jié)合自己的經(jīng)驗，將GIST分為高危組和低危組：腫瘤直徑≥5cm和(或)核分裂象≥2個/10HPF，則為高危組，腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的機率大；腫瘤直徑<5cm和(或)核分裂象<2個/10HPF，則為低危組，腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的可能性小。Emy等〔15〕最近總結(jié)了1004例GIST，發(fā)現(xiàn)其預(yù)后與發(fā)生部位有關(guān)，腫瘤大小、核分裂象數(shù)目亦與部位有關(guān)。從食管到結(jié)腸、直腸，核分裂象數(shù)目有逐漸增高的趨勢。在腫物生長到出現(xiàn)臨床癥狀前，腫瘤的體積大小按照以下部位排列；食管<結(jié)腸直腸<胃<小腸<網(wǎng)膜/腸系膜/腹膜。分組研究表明，局限在食管者預(yù)后較好。發(fā)生于胃的GIST，核分裂象按5或10個/50HPF進行分組，兩組患者生存率差異有顯著性；而發(fā)生于小腸的腫瘤，同上分組，兩組患者的生存率無差異，提示小腸GIST預(yù)后差。因此，在研究GIST的預(yù)后因素時，最好能將不同部位的腫瘤分組進行研究，才能得出較科學(xué)的結(jié)論。這正如胃腸道的上皮性惡性腫瘤，部位不同，其流行病學(xué)、生物學(xué)行為和組織學(xué)類型等有差異。但由于GIST較少見，往往難以有足夠的數(shù)量按發(fā)病部位進行分組研究。影響GIST生物學(xué)行為的因素有：有無鄰近器官侵犯及遠處轉(zhuǎn)移，有無粘膜侵犯，核分裂象數(shù)目，瘤體大小，腫瘤細胞密集程度，細胞異形性，有無出血壞死，細胞增殖指數(shù)以及發(fā)生部位等。GIST最可靠的惡性征象是手術(shù)時即浸潤到鄰近器官，或出現(xiàn)網(wǎng)膜、腸系膜、腹膜、肝臟或淋巴結(jié)等處轉(zhuǎn)移(但要注意排除與周圍臟器的粘連)。腫瘤粘膜侵犯及肌層浸潤也是惡性的重要證據(jù)(但有時繼發(fā)性潰瘍導(dǎo)致難以明確判斷粘膜有無侵犯)。核分裂象>5～10個/HPF，則是高度惡性GIST。缺少上述肯定惡性指標(biāo)時，需結(jié)合多項潛在惡性因素綜合判斷，如①腫瘤直徑，胃間質(zhì)瘤>5.5cm，腸間質(zhì)瘤>4cm；②核分裂象，胃間質(zhì)瘤>5個/50HPF，腸間質(zhì)瘤≥1個/50HPF；③腫瘤壞死；④核異型明顯；⑤瘤細胞豐富，生長活躍；⑥細胞小，胞漿少，核漿比例增大，呈片巢狀或腺泡樣排列；⑦非整倍體DNA含量高，PCNA、Ki67表達增高等〔16〕。無任何潛在惡性指標(biāo)者為良性間質(zhì)瘤，具有一項者為交界性或潛在惡性間質(zhì)瘤，具有一項肯定惡性或多項潛在惡性指標(biāo)者為惡性間質(zhì)瘤。