關(guān)于乙肝攜帶的問題

      乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒引起的一種世界性疾病。發(fā)展中國家發(fā)病率高，據(jù)統(tǒng)計全世界無癥狀攜帶者(HBsAg攜帶者)超過2.8億,我國占1億以上。多數(shù)無癥狀，其中1/3出現(xiàn)肝損害的臨床表現(xiàn)。特點(diǎn)為起病較緩，以亞臨床型及慢性型較常見。無黃疸型HBsAg持續(xù)陽性者易慢性化。本病主要通過血液及日常生活密切接觸傳播，另一方式為母嬰傳播。乙肝疫苗的應(yīng)用是控制和預(yù)防乙型肝炎的根本措施。
      【病原學(xué)】
      乙型肝炎病毒（HBV）為專一的嗜肝病毒，近年由于核酸分子雜交技術(shù)的進(jìn)展，在肝外器官細(xì)胞也能檢出HBV-DNA。通過北京鴨乙肝肝病毒試驗(yàn)研究提供了在肝外細(xì)胞復(fù)制的證據(jù)。人HBV也可能在肝外細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，有待深入研究。HBV感染者血清經(jīng)電鏡檢查有3種病毒顆粒：①Dane顆粒（HBV顆粒），外殼蛋白為HBsAg，核心含有HBV-DNA及HBVDNAp（DNA-多聚酶）、HBcAg、HBeAg;②小球形顆粒;③管形顆粒。后二者為HBV復(fù)制過程中過剩的病毒外殼（HBsAg），不含核酸。
      HBV基因組（HBV-DNA）由雙鏈不完全環(huán)形結(jié)構(gòu)的DNA組成，含3200個核苷酸。由于其宿主范圍較小，體外細(xì)胞培養(yǎng)分離病毒尚未成功。近年隨著分子克隆技術(shù)的應(yīng)用及體外培養(yǎng)細(xì)胞系轉(zhuǎn)染的成功，對HBV復(fù)制過程有了進(jìn)一步的了解。HBV-DNA分為負(fù)鏈（長鏈）及正鏈（短鏈）所組成。其負(fù)鏈有4個開放讀碼框架（OpenReadingFrame，ORF）：①S基因區(qū)，由S基因，前S2(pre-S2)基因、前S1(pre-S1)基因組成。分別編碼HBsAg，pre-S、pre-S1及多聚人血清白蛋白受體（PHSA-R）;②C基因區(qū)，由前C基因和C基因組成。分別編碼HBeAg及HBcAg;③P基因區(qū)，編碼HBV-DNAp，并具有逆轉(zhuǎn)錄酶活性;④X基因區(qū)，編碼HBxAg，并具有激活HBcAg基因的作用。
      HBV復(fù)制過程HBV基因組雖為雙鏈環(huán)形DNA，但其復(fù)制過程有RNA逆轉(zhuǎn)錄病毒的特性，需要逆轉(zhuǎn)錄酶活性產(chǎn)生RNA/DNA中間體，再繼續(xù)進(jìn)行復(fù)制。其過程為：①在由病毒和/或細(xì)胞來源的DNA-p作用下，正鏈?zhǔn)紫妊由煨纬晒矁r閉合環(huán)狀DNA（CovalentlyClosedCircularDNA）。②以此為模板，通過宿主肝細(xì)胞酶的作用轉(zhuǎn)錄成復(fù)制中間體。③再以此為模板，通過逆轉(zhuǎn)錄酶的作用，形成第一代和第二代DNA。此雙鏈DNA部分環(huán)化，即完成HBV-DNA的復(fù)制。
      HBV突變株研究由于HBV復(fù)制方式有其特殊性，即mRNA中間體進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄過程中，由于缺乏校對酶（ProofreadingEngymes）易發(fā)生HBV-DNA序列內(nèi)變異。①S區(qū)基因突變導(dǎo)致HBsAg亞型改變及血清HBsAg阻性、HBV-DNA陽性乙型肝炎，使臨床診斷困難。一些人接種乙型疫苗后產(chǎn)生抗-HBs，但仍可被HBV的S區(qū)基因突變株感染，而逃避宿主的免疫反應(yīng)。②前C基因區(qū)突變與HBV感染后免疫及重型肝炎發(fā)病有關(guān)。一般認(rèn)為乙型肝炎患者HBeAg轉(zhuǎn)陰，抗-HBe轉(zhuǎn)陽，表示HBV復(fù)制活躍程度減弱，臨床癥狀好轉(zhuǎn)。然而，一些患者當(dāng)HBeAg轉(zhuǎn)陰后，仍有病毒復(fù)制及病情進(jìn)行性發(fā)展，其血清中除檢出HBsAg和抗-HBe外，還可檢出HBV-DNA、抗-HBcIgM，肝內(nèi)HBcAg陽性，排除其他致肝損害的原因，提示病情變化與HBV有關(guān)。其特點(diǎn)為不易自然緩解，常發(fā)展為肝硬化，抗病毒治療反應(yīng)差。經(jīng)研究表明，此類患者系感染了前C基因突變HBV突變株。③P區(qū)基因突變可致HBV復(fù)制減弱或停止。④X區(qū)基因突變可使HBxAg合成障礙。
      近年發(fā)現(xiàn)一些HBV感染者抗-HBc始終測不出;有些恢復(fù)期患者也測不出抗-HBs，甚至有些患者HBV標(biāo)志均陰性，但能檢出HBV-DNA，在肝細(xì)胞內(nèi)和肝細(xì)胞膜上存有HBcAg和HBsAg。將這類患者血清感染黑猩猩可引起典型的肝炎表現(xiàn)。曾有學(xué)者稱之為HBV2。近年研究表明，這些患者的血清中HBV-DNA序列分析，發(fā)現(xiàn)S區(qū)、C區(qū)、X區(qū)有多個點(diǎn)突變，提示HBV2為HBV的突變株。
      HBV基因突變株產(chǎn)生的原因，是病毒適應(yīng)宿主細(xì)胞環(huán)境和抵抗其免疫反應(yīng)一種選擇，可以發(fā)生于HBV自然感染、HBV疫苗接種，特異性免疫治療和干擾素治療過程中，或者開始初次HBV感染即為一種HBV突變株感染。特異性診斷指標(biāo)及其臨床意義如下：
      一.HBsAg及抗HBs
      HBsAg血清中HBsAg陽性是HBV感染的標(biāo)志。本身具有抗原性，無傳染性。但由于HBsAg常與HBV同時存在，故認(rèn)為是傳染性標(biāo)志之一。但須注意，HBV-DNA可自X基因區(qū)終點(diǎn)起逆向與肝細(xì)胞發(fā)生整合，整合后的S基因表達(dá)較強(qiáng)，不斷產(chǎn)生HBsAg，整合的HBcAg基因組被抑制，不表達(dá)HBsAg、HBsAg，在這種情況下，即使HBV已從體內(nèi)清除，而HBsAg仍可持續(xù)陽性，從理論上講，這種HBsAg陽性血液并無傳染性。急性HBV感染后，血清中首先出現(xiàn)HBsAg，整個急性期均可陽性，至恢復(fù)期可滴度下降或轉(zhuǎn)陰。如HBsAg持續(xù)陽性半年以上，稱為慢性HBsAg攜帶者（無癥狀HBsAg攜帶者），可持續(xù)陽性達(dá)數(shù)年。一般認(rèn)為HBsAg滴度與病變程度不成比例。肝功能正常，HBsAg滴度高，肝臟可重要病變，若HBsAg陰性及DNAp陰性，表示無重要傳染性。反之，肝功能異常，HBsAg滴度不高，肝臟可有明顯病變，如有部分肝硬化、肝癌患者呈HBsAg陰性或低滴度。無癥狀HBsAg攜帶者或慢性活動性乙型肝炎均可有相同的HBsAg滴度變化不能代表病情的輕重，因式分解此不能將HBsAg滴度的變化作為判斷病情輕重和藥物治療效的指標(biāo)。
      用免疫電鏡及免疫熒光法在肝細(xì)胞漿內(nèi)證實(shí)有HBsAg,而血清中HBsAg陰性，其機(jī)制尚無確切解釋。已知原因之一是現(xiàn)用的RIA檢測法，其測試靈敏度為10-5,尚不能測出最低感染量(10-7)，因此有10%假陰性，故對HBsAg的判斷，以陽性有診斷意義，陰性不能排除HBV感染。近年發(fā)現(xiàn)血清中HBV標(biāo)志均陰性，而在白細(xì)胞或肝細(xì)胞內(nèi)檢出HBV-DNA，說明確定或除外HBV感染不能單憑HBsAg是否陽性，應(yīng)與其他標(biāo)志結(jié)合判斷。
      HBsAg有10個亞型，各亞型間存在不完全的交叉免疫。近年用亞型單克隆抗體研究表明，d和y、w和r決定簇可以同時存在于同一病毒抗原顆粒上，形成adwr、aywr、adyw和adyr復(fù)合亞型。其機(jī)制為①不同亞型病毒的雙重感染;②單一亞型病毒感染后，有的HBV-DNA發(fā)生點(diǎn)突變。臨床表現(xiàn)病情反復(fù)，肝臟損害較重，因而有的HBV感染者血清中同時HBsAg陽性、抗-HBs陽性。
      抗-HBs為感染HBV或接種乙肝疫苗后產(chǎn)生的一種保護(hù)性抗體。抗-HBs在初次感染HBV后6～23周出現(xiàn)，約20%在感染早期出現(xiàn)，進(jìn)入恢復(fù)期在HBsAg消失后數(shù)月至1年抗-HBs?？?HBs陽性表示已獲得免疫。定量檢測抗-HBs的效價，認(rèn)為抗-HBs效價≥IUml表示有保護(hù)性。
      二.pre-S1、pre-S2、及pre-S
      1.pre-S1、pre-S2
      二者均為HBV復(fù)制指標(biāo)。
      2.抗-pre-S
      若檢測抗pre-S陽性表示HBV正在或已被清除。
      三.HBcAg及抗-HBC
      HBcAg為HBC復(fù)制指標(biāo)。外周血中無游離的HBcAg，當(dāng)Dcne顆粒經(jīng)去垢劑處理后，HBcAg可釋放出來，所以血清中一般測不出。存在于受染的肝細(xì)胞核和肝勻漿中。近年認(rèn)為HBcAg在肝細(xì)胞中存在是引起免疫反應(yīng)導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死的重要靶抗原，抗-HBc有免疫效應(yīng)。
      抗-HBc為HBV感染的標(biāo)志?？?HBcIgM陽性是急性或近期HBV感染的指標(biāo)，提示有病毒復(fù)制。其效價高代表急性期，效價低代表為慢性HBV感染或無癥狀HBsAg攜帶者?？?HBcIgG陽性表示為既往感染HBV的指標(biāo)。
      單項(xiàng)抗-HBc陽性，見于下列情況：①HBV急性感染后的恢復(fù)早期（窗期），HBsAg消失，抗-HBs尚未出現(xiàn)。②獲得免疫后-HBs消失，或低于檢出水平。③HBsAg攜帶者，HBsAg在檢出水平以下。④抗-HBc被動由母體通過胎盤轉(zhuǎn)至嬰兒。
      四.HBeAg為HBV復(fù)制的重要指標(biāo)。存在于乙肝表面抗原陽性血液中。遇到HBsAg陰性而HBeAg陽性時，原因有：①檢測HBsAg的方法不敏感;②血清中類風(fēng)濕因子（RF）的干擾;③HBsAg與已抗-HBs形成免疫復(fù)合物，測不出HBsAg;④在HBsAg消失或抗-HBs出現(xiàn)后，血清中仍有Dane顆粒，其外殼HBsAg被-HBs包裹，測不出HBsAg;
      ⑤試劑及操作等因素，可致HBeAg假陽性。
      五.HBV-DNA及DNA-p
      HBV-DNA陽性是表示HBV復(fù)制的最可靠指標(biāo)。近年用多聚酶鏈反應(yīng)（PCR）這一體外DNA擴(kuò)增技術(shù)，使靈敏度提高100倍以上（10FGfg/ml），可測出極微量的病毒。HBV-DNA-p是HBV核心所具有的DNA-p，在病毒復(fù)制過程中起逆轉(zhuǎn)酶作用。DNA-p活性是表示HBV復(fù)缺點(diǎn)活力的重要指標(biāo)。HBV-DNA及DNA-p檢測有助于判斷HBV感染者病毒復(fù)制程度及傳染性大小，較靈敏評價抗病毒藥物的療效。
      總之，HBV標(biāo)志出現(xiàn)的順序?yàn)?br />      HBsAg、HBeAg、抗-HBc-（抗-HBcIgM、抗-HBcIgG）、抗-HBc、抗-HBs，同時檢測以上各項(xiàng)可說明HBV感染所處的階段。
      【發(fā)病機(jī)理】
      乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，研究資料不少，但迄今尚未完全闡明。目前認(rèn)為其肝細(xì)胞損傷不是HBV在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制的結(jié)果，而是由T細(xì)胞毒反應(yīng)所介導(dǎo)。人感染HBV后，可引起細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答，并激發(fā)自身免疫反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)功能紊亂。這些免疫反應(yīng)對乙型肝炎的臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸有重要意義。
      一.急性肝炎
      當(dāng)免疫功能正常感染HBV后，其細(xì)胞毒性T細(xì)胞（Tc細(xì)胞）攻擊受染的肝細(xì)胞，由破壞的肝細(xì)胞釋放入血的HBV，而被特異性抗體所結(jié)合，且干擾素生成較多，而致HBV被清除，病情好轉(zhuǎn)終歸痊愈。
      二.慢性活動性肝炎
      見于免疫功能有缺陷和免疫調(diào)節(jié)紊亂者。感染HBV后，由于Tc細(xì)胞功能不正常，或特異抗體封閉部分肝細(xì)胞靶抗原而制約T細(xì)胞毒反應(yīng)，致部分肝細(xì)胞損害。干擾素產(chǎn)生較少，HBV持續(xù)復(fù)制。特異抗體形成不足，肝細(xì)胞反復(fù)被HBV侵入，形成感染慢性化。此外，肝細(xì)胞膜特異脂蛋白（Lsp）因HBV感染而形成自身抗原，刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗-Lsp（IgG型），在抑制性T細(xì)胞（Ts細(xì)胞）活性降低情況下，自身免疫性ADCC效應(yīng)致肝細(xì)胞進(jìn)行性損害。
      三.慢性遷延性肝炎和無癥狀HBsAg攜帶者
      當(dāng)機(jī)體免疫功能低下時在感染HBV，不能產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)，致肝細(xì)胞損害輕微或不出現(xiàn)肝細(xì)胞損害。尤其無癥狀HBeAg攜帶者，缺乏干擾素，不能清除病毒，以致長期攜帶HBV。
      四.重型肝炎
      急性重型肝炎的發(fā)生，由于機(jī)體免疫反應(yīng)過強(qiáng)，短期內(nèi)T細(xì)胞毒反應(yīng)迅速破壞大量感染HBV的肝細(xì)胞;或短期內(nèi)形成大量抗原抗體復(fù)合物，激活補(bǔ)體，致局部發(fā)生超敏反應(yīng)（Arthus反應(yīng)），造成大塊肝細(xì)胞壞死;腸源性內(nèi)毒素的吸收，可致Schwartzman反應(yīng)，使肝細(xì)胞發(fā)生缺血性壞死;加以α-腫瘤壞死因子（TNF-α）、IL-1和白三烯等細(xì)胞因子由單核巨噬細(xì)胞釋放，促進(jìn)肝細(xì)胞損傷。亞急性重型肝炎發(fā)病機(jī)制與急性重型肝炎相似，但進(jìn)展較緩慢。慢性重型肝炎的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，有待進(jìn)一步研究。
      【病理改變】
      以肝臟病變最明顯，彌散于整個肝臟?；静∽?yōu)楦渭?xì)胞變性、壞死、炎性細(xì)胞侵潤，肝細(xì)胞再生，纖維組織增生。
      一.急性肝炎
      ①肝細(xì)胞有彌漫性變性，細(xì)胞腫脹成球形（氣球樣變），肝細(xì)胞嗜酸性變和嗜酸性小體;②肝細(xì)胞點(diǎn)狀或灶狀壞死;③肝細(xì)胞再生和匯管區(qū)輕度炎性細(xì)胞浸潤。
      黃疸型與無黃疸型肝臟病變只是程度的不同，前者可出現(xiàn)肝內(nèi)淤膽現(xiàn)象。
      二.慢性肝炎
      ①慢性遷延性肝炎與急性肝炎相同，程度較輕，小葉界板完整。②慢性活動性肝炎較急性肝炎重，常有碎屑壞死，界板被破壞，或有橋樣壞死。嚴(yán)重者肝小葉被破壞，肝細(xì)胞呈不規(guī)則結(jié)節(jié)狀增生，肝小葉及匯管區(qū)有膠原及纖維組織增生。
      三.重型肝炎
      1.急性重型肝炎可分兩型
      （1）壞死型以大塊肝細(xì)胞壞死為特征。肝臟縮小，肝細(xì)胞溶解消失，僅肝小葉周邊殘存少量肝細(xì)胞。一般無肝細(xì)胞再生和纖維組織增生，殘存肝細(xì)胞及小膽管有膽汁淤積。
      （2）水腫型突出病變?yōu)楦渭?xì)胞廣泛呈現(xiàn)顯著的氣球樣變，相互擠壓，形成“植物細(xì)胞”樣，尚有肝細(xì)胞灶狀壞死。
      2.亞急性重型肝炎可見新舊不等大小不同的亞大塊、大塊肝壞死，與肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀增生并存，匯管區(qū)結(jié)締組織增生。
      3.慢性重型肝炎在慢性活動性肝炎或肝炎后肝硬化基礎(chǔ)上繼發(fā)亞大塊或大塊肝壞死。累及多個肝小葉，有假小葉形成，肝組織結(jié)構(gòu)高度變形。
      HBV感染的特點(diǎn)為臨床表現(xiàn)多樣化，潛伏期較長（約45～160日，平均60～90日）。
      1.急性乙型肝炎起病較甲型肝炎緩慢。
      （1）黃疸型臨床可分為黃疸前期、黃疸期與恢復(fù)期，整個病程2～4個月。多數(shù)在黃疸前期具有胃腸道癥狀，如厭油、食欲減退、惡心、嘔吐、腹脹、乏力等，部分患者有低熱或伴血清病樣癥狀，如關(guān)節(jié)痛、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、皮疹等，較甲型肝炎常見。其病程進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸與甲型肝炎相似，但少數(shù)患者遷延不愈轉(zhuǎn)為慢性肝炎。
      （2）無黃疸型臨床癥狀輕或無癥狀，大多數(shù)在查體或檢查其他病時發(fā)現(xiàn)，有單項(xiàng)ALT升高，易轉(zhuǎn)為慢性。
      2.淤膽型
      與甲型肝炎相同。表現(xiàn)為較長期的肝內(nèi)梗阻性黃疸，而胃腸道癥狀較輕，肝臟腫大、肝內(nèi)梗阻性黃疸的檢查結(jié)果，持續(xù)數(shù)月。
      3.慢性乙型肝炎病程超過6個月。
      （1）慢性遷延性肝炎（慢遷肝）臨床癥狀輕，無黃疸或輕度黃疸、肝臟輕度腫大，脾臟一般觸不到。肝功能損害輕，多項(xiàng)式表現(xiàn)為單項(xiàng)ALT波動、麝濁及血漿蛋白無明顯異常，一般無肝外表現(xiàn)。
      （2）慢性活動性肝炎（慢活肝）臨床癥狀較重、持續(xù)或反復(fù)出現(xiàn)，體征明顯，如肝病面容、蜘蛛痣、肝掌，可有不同程度的黃疸。肝臟腫大、質(zhì)地中等硬，多數(shù)脾腫大。肝功能損害顯著，ALT持續(xù)或反復(fù)升高，麝濁明顯異常，血漿球蛋白升高，A/G比例降低或倒置。部分患者有肝外表現(xiàn)，如關(guān)節(jié)炎、腎炎、干燥綜合征及結(jié)節(jié)性動脈炎等。自身抗體檢測如抗核抗體、抗平滑肌抗體及抗線粒體抗體可陽性。也可見到無黃疸者及非典型者，雖然病史較短，癥狀輕，但具有慢性肝病體征及肝功能損害;或似慢性遷延性肝炎，但經(jīng)肝組織病理檢查證實(shí)為慢性活動性肝炎。
      近年隨著HBV-DNA前C基因突變的研究進(jìn)展，現(xiàn)有的學(xué)者主張按HBeAg及抗-HBe情況將慢性乙型肝炎分為兩種：①HBeAg陽性慢性肝炎（典型慢性乙型肝炎）由HBV野型株感染所致，其病程經(jīng)過中有HBeAg陽性和抗-HBe陽性兩個階段。符合既往的看法，HBeAg陽性代表體內(nèi)HBV復(fù)制活躍，血清中HBV-DNA陽性，肝功能損害且有肝組織的病理變化。當(dāng)HBeAg轉(zhuǎn)陰，抗-HBe轉(zhuǎn)陽，代表HBV復(fù)制減弱或停止，血清中HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，肝功能恢復(fù)正常，肝組織病變改善。②抗-HBe陽性慢性肝炎（非典型慢性乙型肝炎）認(rèn)為由HBV前C基因突變株感染所致。其血清中HBeAg陰性、抗-HBe陽性，體內(nèi)HBV-DNA仍進(jìn)行復(fù)制，肝臟顯示進(jìn)展的嚴(yán)重病變，易發(fā)展為重型肝炎、肝硬化及肝細(xì)胞癌。
      4.重型乙型肝炎
      （1）急性重型肝炎（暴發(fā)性肝炎）起病似急性黃疸型肝炎，但有高度乏力顯著消化道癥狀，如嚴(yán)重食欲不振，頻繁惡心、嘔吐、腹脹，于發(fā)病后10日內(nèi)出現(xiàn)肝性腦病。多數(shù)于病后
      3～5日首先出現(xiàn)興奮、欣快、多語、性格行為反常，白天嗜睡夜間不眠，日夜倒錯，視物不清，步履不穩(wěn)等。定向力及計算力出現(xiàn)障礙，進(jìn)一步發(fā)展為興奮、狂躁尖聲喊叫，病情嚴(yán)重者可表現(xiàn)為腦水腫而致顱壓增高癥，如血壓增高，球結(jié)膜水腫，甚至兩側(cè)瞳孔不等大，出現(xiàn)腦疝，因此預(yù)防和積極治療腦水腫，防止腦疝，對搶救患者有重要意義。黃疸出現(xiàn)后迅速加深，肝濁音區(qū)縮小及明顯出血傾向。一般無腹水或晚期出現(xiàn)，常于3內(nèi)死于腦疝、出血等并發(fā)癥。
      （2）亞急性重型肝炎起病與一般急性黃疸型肝炎相同，于發(fā)病后10日以后病情加重，表現(xiàn)為高度乏力、腹脹、不思飲食、黃疸逐日加深，明顯出血傾向?yàn)樘攸c(diǎn)。至后期出現(xiàn)肝腎綜合征和肝性腦病。病程為數(shù)周至數(shù)月。本型易發(fā)展為壞死后性肝硬化。也可有起病后以肝性腦病為首發(fā)癥狀，只是病史超過期10日，其他均似急性重型肝炎。
      （4）無癥狀HBsAg攜帶者大多數(shù)無癥狀，于體檢時發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性，肝功能正?；虿糠钟袉雾?xiàng)ALT升高。體征較少。
      老年病毒性肝炎的臨床特點(diǎn)為起病較緩慢，自覺癥狀輕與病情嚴(yán)重程度不一致?；謴?fù)慢，易慢性化，以重型肝炎及慢活肝發(fā)病率較高，其中以亞急性及慢性重型肝炎較多見。
      1.肝功能檢查
      包括膽紅素、麝香草酚濁度試驗(yàn)、AST、ALT、A/G、凝血酶原時間、血清蛋白電泳等。
      2.特異血清病原學(xué)檢查
      包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc、抗-HBcIgM。有條件可檢測HBV-DNA，
      DNA-p，Pre-S1、Pre-S2等。采用原位雜交技術(shù)檢測肝內(nèi)HBV-DNA。
      【診斷】
      根據(jù)臨床特點(diǎn)，參考流行病學(xué)資料，排除其他相關(guān)疾病，確定診斷依靠病原血清學(xué)檢查。對臨床表現(xiàn)不典型者，應(yīng)進(jìn)行肝穿刺病理檢查。
      一.病原學(xué)診斷
      因無癥狀HBsAg攜帶者較多，這些人再感染甲、丙、丁、戊型肝炎病毒或其他肝炎時，由于HBsAg陽性易誤診為急性乙型肝炎，所以確定診斷時應(yīng)慎重。
      二.急性乙型肝炎的診斷依據(jù)
      ①HBsAg陽性;②HBeAg陽性;③抗-HBcIgM陽性，高滴度（≥1：1000）;④HBV-DNA陽性。
      【鑒別診斷】
      1.藥物性肝炎
      特點(diǎn)為：①既往有用藥史，已知有多種藥物可引起不同程度肝損害，如異煙肼、利福平可致與病毒性肝炎相似的臨床表現(xiàn);長期服用雙醋酚丁、甲基多巴等可致慢活肝;氯丙嗪、甲基睪丸素、砷、銻劑、酮康唑等可致淤膽型肝炎;②臨床癥狀輕，單項(xiàng)ALT升高，嗜酸性粒細(xì)胞增高;③停藥后癥狀逐漸好ALT恢復(fù)正常。
      2.膽石癥
      既往有膽絞痛史，高熱寒戰(zhàn)、右上腹痛、莫非征（Murphy征）陽性，白細(xì)胞增高，中性粒細(xì)胞增高。
      3.原發(fā)性膽法性肝硬化
      特點(diǎn)為①中年女性多見;②黃疸持續(xù)顯著，皮膚瘙癢，常有黃色瘤，肝脾腫大明顯，ALP顯著升高，大多數(shù)抗線粒體抗體陽性;③肝功能損害較輕;④乙肝標(biāo)志物陰性。
      4.肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson病）
      常有家族史，多表現(xiàn)有肢體粗大震顫，肌張力增高，眼角膜邊緣有棕綠色色素環(huán)（K-F環(huán)），血銅和血漿銅藍(lán)蛋白降低，尿銅增高，而慢活肝血銅和銅藍(lán)蛋白明顯升高。
      5.妊娠期急性脂肪肝
      多發(fā)生于妊娠后期。臨床特點(diǎn)有：①發(fā)病初期有急性劇烈上腹痛，淀粉酶增高，似急性胰腺炎;②雖有黃疸很重，血清直接膽紅素增高，但尿膽紅素常陰性。國內(nèi)報告此種現(xiàn)象也可見于急性重型肝炎，供參考;③常于肝功能衰竭出現(xiàn)前即有嚴(yán)重出血及腎功能損害，ALT升高，但麝濁常正常;④B型超聲檢查為脂肪肝波形，以助早期診斷，確診靠病理檢查。病理特點(diǎn)為肝小葉至中帶細(xì)胞增大，胞漿中充滿脂肪空泡，無大塊肝細(xì)胞壞死。
      6.肝外梗阻性黃疸
      如胰腺癌、總膽管癌、慢性胰腺炎等需鑒別。
      應(yīng)根據(jù)臨床類型、病原學(xué)的不同型別采取不同的治療措施?？偟脑瓌t是：以適當(dāng)休息、合理營養(yǎng)為主，選擇性使用藥物為輔。應(yīng)忌酒、防止過勞及避免應(yīng)用損肝藥物。用藥要掌握宜簡不宜繁。
      一.急性肝炎的治療
      早期嚴(yán)格臥床休息最為重要，癥狀明顯好轉(zhuǎn)可逐漸增加活動量，以不感到疲勞為原則，治療至癥狀消失，隔離期滿，肝功能正?？沙鲈?。經(jīng)1～3個月休息，逐步恢復(fù)工作。
      飲食以合乎患者口味，易消化的清淡食物為宜。應(yīng)含多種維生素，有足夠的熱量及適量的蛋白質(zhì)，脂肪不宜限制過嚴(yán)。如進(jìn)食少或有嘔吐者，應(yīng)用10%葡萄糖液1000～1500ml加入維生素C3g、肝太樂400mg、普通胰島素8～16U，靜脈滴注，每日1次。也可加入能量合劑及10%氯化鉀。熱重者可用菌陳胃苓湯加減;濕熱并重者用菌陳蒿湯和胃苓合方加減;肝氣郁結(jié)者用逍遙散;脾虛濕困者用平胃散。有主張黃疸深者重用赤芍有效。一般急性肝炎可治愈。
      二.慢性肝炎的治療
      主要包括抗病毒復(fù)制、提高機(jī)體免疫功能、保護(hù)肝細(xì)胞及促進(jìn)肝細(xì)胞再生等。因病情易反復(fù)和HBV復(fù)制指標(biāo)持續(xù)陽性，可按情況選用下列方法：
      1.抗病毒治療
      對慢性HBV感染，病毒復(fù)制指標(biāo)持續(xù)陽性者，抗病毒治療是一項(xiàng)重要措施。目前抗病毒藥物，效果都不十分滿意。應(yīng)用后可暫時抑制HBV復(fù)制，停藥后這種抑制作用消失，使原被抑制的指標(biāo)又回復(fù)到原水平。有些藥物作用較慢，需較長時間才能看到效果。由于抗病毒藥物的療效有限，且僅當(dāng)病毒復(fù)制活躍時才能顯效，故近年治療慢性乙型肝炎傾向于聯(lián)合用藥，以提高療效。
      （1）干擾素（Interferons，IFN）是目前公認(rèn)的對HBV復(fù)制有一定作用的藥物。其作用機(jī)制為：①阻斷病毒繁殖和復(fù)制，主要通過抗病毒蛋白（AVP），導(dǎo)致mRNA裂解，阻止HBV復(fù)制;②誘導(dǎo)受感染肝細(xì)胞膜Ⅰ類MHC抗原表達(dá)。促進(jìn)Tc細(xì)胞的識別和殺傷效應(yīng)。目前臨床主要采用基因工程干擾素，包括干擾素α-1b、α-2a、α-2b。①重組干擾素α-2b（干擾能，IntronA）：每次300萬U，肌肉注射，每日1次連用1周后改為隔日1次，療程3～6月。HBeAg及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率可達(dá)30～70%，抑制HBV復(fù)制效果肯定。但絕大多數(shù)仍HBeAg持續(xù)陽性，可能與HBV-DNA整合有關(guān)。②α1型基因工程干擾素（干擾靈）：每次200萬～600萬U，肌肉注射，每日1次，療程2個月，近期HBeAg轉(zhuǎn)陰率55%。
      干擾素的療效，各家報告不一，HBeAg陰轉(zhuǎn)率一般在40%～50%。為了提高療效，有用皮質(zhì)激素撤除后再用干擾素，但需注意病情較重的慢活肝忌用，否則可使病情惡化。對認(rèn)為由前C基因突變的HBV感染者，即抗-HBe陽性、HBV-DNA陽性的慢性肝炎，采用大劑量干擾素，療效不理想。β及γ干擾素對HBV復(fù)制療效不如α-IFN。
      影響干擾素療效的因素：①慢活肝優(yōu)于慢遷肝;②女性較男性療效好;③ALT增高者療效優(yōu)于ALT正常者;④HBsAg、HBeAg、HBV-DNA效價低者療效較好;⑤未用過抗病毒藥物和免疫抑制劑者療效較用過無效者好;⑥劑量與療程，大劑量與長療程者似較好。
      副作用與療程長短、劑量大小有關(guān)。最常見是“流感樣癥候群”，表現(xiàn)為畏寒、發(fā)熱、頭痛、全身酸痛、乏力等。但繼續(xù)應(yīng)用或減量后常逐漸減輕。多為一過性發(fā)熱，常見于首劑，未發(fā)現(xiàn)和療效的關(guān)系。也可引起白細(xì)胞減少、血小板減少等，停藥后常自然恢復(fù)，不能影響治療。目前多認(rèn)為與其他抗病毒藥或免疫調(diào)節(jié)藥聯(lián)用、可能提高療效。
      （2）無環(huán)鳥苷（Acyclovir，ACV，國產(chǎn)阿普洛韋）：此藥為核苷類似物，對各種DNA病毒有抑制作用，它在體內(nèi)經(jīng)胸腺嘧啶激酶（TK）活化轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂锌共∷鼗钚缘娜姿釤o環(huán)鳥苷，后者具有抑制DNAp和中止病毒DNA鏈延伸作用，因此對具有TK的病毒如皰疹病毒作用較好，HBV不具有TK，故作用一般，多認(rèn)為與干擾素合用療效較好。用法為每日15mg/kg，分上下午稀釋后靜脈滴注，持續(xù)2小時，每日1次，連用30日，然后停15日再用15日，療程為60日。國內(nèi)報告療效不一，效果不如α-干擾素。
      （3）阿糖腺苷（Ara-A）及單磷酸阿糖腺苷（Ara-AMP），兩者均為嘌呤類似物，能選擇性抑制病毒DNAP和核苷酸還原酶活性，阻止DNA型病毒復(fù)制。由于Ara-A、Ara-AMP副作用較大，近年已少用。
      （4）聚肌胞（PolyI：C）：為人工合成的干擾素誘導(dǎo)劑，國內(nèi)應(yīng)用較久，療效一直未能肯定。對慢乙肝療效不顯著。用法為4mg，肌肉注射，每周2次，療程3～6月。
      2.免疫調(diào)節(jié)藥目的在于提高抗病毒免疫。
      （1）胸腺肽：通過影響cAMP而增強(qiáng)T細(xì)胞活性。用法為每日10～20mg，肌肉注射或靜脈滴注，療程2～3月。
      （2）白細(xì)胞介素2(IL-2)能刺激免疫效應(yīng)細(xì)胞增殖及誘生γ-干擾素。用法為每日1000～2000U，肌肉注射，每日1次，療程28～56日。部分患者HBeAg轉(zhuǎn)陰。
      （3）淋巴因子激活性殺傷細(xì)胞（(Lymphokine-activitedKillerCell，簡稱LAK細(xì)胞），系用淋巴因子（如IL-2和γ-IFN）刺激其前體細(xì)胞而得。國內(nèi)報告可使部分患者HBeAg及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰。
      3.保護(hù)肝細(xì)胞藥物
      （1）益肝靈由水飛薊草種子提取的黃體甙，可穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。用法為每次2片、每日3次，療程3月。
      （2）強(qiáng)力寧自甘草中提取的甘草甜素，對四氯化碳中毒性肝損害有效，對肝炎治療，以降酶作用較好，停藥后有反跳?，F(xiàn)有同類產(chǎn)品甘利欣注射液，經(jīng)研究降酶效果優(yōu)于強(qiáng)力寧。用法為150mg加入10%葡萄糖液靜脈滴注，每日1次，療程1～2月，注意對心、腎功能衰竭、嚴(yán)重低血鉀、高血鈉癥禁用。孕婦及嬰幼兒不宜用。
      （3）齊墩果酸片：用法為80mg，每日3次服用，療程3月。聯(lián)苯雙酯，用法為15～25mg，每日3次服用，轉(zhuǎn)氨酶正常后減量維持，療程6月。均有降酶作用。
      三.重型肝炎的治療
      參閱暴發(fā)性肝衰竭治療部分。
      四.無癥狀HBsAg攜帶者的治療
      凡有HBV復(fù)制指標(biāo)陽性者，適用抗病毒藥物治療，首選α-IFN。
      總之，乙型肝炎抗病毒治療，經(jīng)藥物研究指出，其關(guān)鍵在于藥物能否抑制HBV的超螺旋共價閉合環(huán)形DNA(cccDNA)，而現(xiàn)有抗病毒藥對肝細(xì)胞核中病毒cccDNA無作用，故停藥后cccDNA重新工為病毒復(fù)制中轉(zhuǎn)錄的模板，病毒復(fù)制。近來肝炎的生物靶向治療有報道，反義核糖核酸可封閉病毒復(fù)制的關(guān)鍵編碼基因，這種基因水平的靶向治療可能給乙肝治療帶來新的希望。所以乙肝治療還需注重對癥支持療法，中西藥物綜合治療。
      1.肝原性糖尿病
      臨床表現(xiàn)與Ⅱ型糖尿病相似，不同點(diǎn)為肝原性糖尿病空腹時胰島素明顯增高而C肽正常。服糖后胰島素明顯升高而C太峰值仍較正常稍低。是因?yàn)楦闻K對胰島素滅活能力減低，促使胰島素升高;另外胰高糖素在肝臟滅活減少，加以肝細(xì)胞上胰島素受體減少，對胰島素產(chǎn)生抗力，因而雖胰島素升高而血糖仍高;同時C肽受肝臟影響少，故C肽不高，提示β細(xì)胞的分泌功能無明顯異常。為與Ⅱ型糖尿病鑒別，可用胰島素釋放試驗(yàn)和C肽釋放試驗(yàn)。
      2.脂肪肝
      機(jī)制尚不清，特點(diǎn)為一般情況良好，單項(xiàng)ALT輕、中度升高，血脂增高，B型超聲檢查可見脂肪肝波形，確診根據(jù)肝活檢病理檢查。
      3.肝硬化
      慢性肝炎發(fā)展為肝硬化，是肝纖維化的結(jié)果。發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明。尚見于亞急性、慢性重型肝炎及隱匿起病的無癥狀HBsAg攜帶者。
      4.肝癌
      HBV、HCV感染與之發(fā)病關(guān)系密切。以慢活肝、肝硬化發(fā)生肝癌者多見。也可見于慢性HBV感染未經(jīng)肝硬化階段發(fā)展為肝癌。其發(fā)生機(jī)制目前認(rèn)為與HBV-DNA整合有關(guān)，尤其是X基因整合。HBxAg反式激活原癌基因起著重要作用。此外黃曲霉素等致癌物質(zhì)有一定協(xié)同作用。
      應(yīng)采取以疫苗接和中肯主切斷傳播途徑為重點(diǎn)的綜合性措施。
      一.乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白（HBIG）的應(yīng)用
      在目前HBsAg攜帶者廣泛存在，傳染源管理十分困難的情況下，控制和預(yù)防乙型肝炎，關(guān)鍵性措施是用乙肝疫苗預(yù)防。我國已將乙肝疫苗接種納入計劃免疫，此外下列人群亦為乙肝疫苗接種的適應(yīng)證：①HBsAg陽性，特別是HBeAg同時陽性母親所生的新生兒;②乙肝高發(fā)區(qū)3歲以下幼兒;③醫(yī)務(wù)人員，接觸血液的人員;④多次接受輸血及血制品的患者;⑤HBsAg陽性者家庭成員，尤其是配偶，凡是患有急性或慢性疾病或?qū)Ω栺R林和抑菌劑硫柳汞過敏者禁用。
      1.接種乙肝疫苗因人而異我國應(yīng)用的免疫劑量和程序;①HBsAg陽性孕婦的新生兒用30μg免疫3針;②HBsAg陰性孕婦的新生兒第1針為30μg，第2、3針各為10μg;③高危人群，如腎透析患者和其他職業(yè)性與乙肝密切接觸者用20μg免疫3針;④其他一般易感人群（包括兒童、成人）10μg免疫3針。以上均按0、1、6月免疫程序，但新生兒第1針應(yīng)在出生后24小時內(nèi)接種，免疫效果更好。也有用0、1、2月免疫程序者。
      目前多主張對高危人群（尤其HBsAg陽性，同時HBcAg陽性孕婦的新生兒;意外受HBV感染，如被HBsAg陽性血液污染的針頭刺傷或被HBsAg陽性血液濺入眼結(jié)膜或口腔粘膜或輸入HBsAg陽性血液、手術(shù)刀損傷皮膚等），一般應(yīng)立即（24小時之內(nèi)）肌肉注射乙肝免疫球蛋白。如HBIG每毫升含抗-HBs200IU以上者可注射0.5～0.7ml/kg。目前國內(nèi)生產(chǎn)的HBIG，其抗-HBs含量為每毫升60～160IU（多數(shù)100IU），因此用量為0.075～0.2ml/kg（依含量不同而定）。劑量以能使體內(nèi)抗-HBs達(dá)100mIU/ml以上為度（有保護(hù)作用）。注射HBIG后，要接種乙肝疫苗3針，第1針30μg，第2、3針各10μg，按0、1、6月程序接種。乙肝疫苗注射部位以上臂三角肌肌肉注射為宜。乙肝疫苗副作用很輕，多為局部疼痛，偶有紅腫或硬結(jié)，可有發(fā)熱、疲乏者。＞38℃者1.8%，罕見引起格林-巴利綜合征（0.5/10萬）。關(guān)于加強(qiáng)注射問題，意見不一致。由于接種3針后抗體可維持3～5年，若測定抗-HBs≤10mIU/ml，加強(qiáng)1次（10或20μg），遇有下列情況應(yīng)予加強(qiáng)免疫：如高危人群，包括醫(yī)務(wù)人員，特別是血透析工作者;經(jīng)常接受血制品者;配偶中一方為HBcAg陽性者，包括已注射過疫苗的另一方。
      2.乙肝疫苗可與其他疫苗如百白破、卡介苗、麻疹疫苗、脊髓灰質(zhì)炎疫苗等任何一種計劃免疫制品聯(lián)合免疫，未見明顯互相干擾作用。
      接種乙肝疫苗后，有5%～15%接種者無應(yīng)答，不產(chǎn)生抗-HBs。是當(dāng)前研究的一個熱點(diǎn)。免疫無應(yīng)答主要是于HBsAg孕婦的新生兒中。孕婦血清HBV-DNA含量高，是導(dǎo)致免疫失敗的主因。也有認(rèn)為無應(yīng)答者已有HBV的感染。是否與HBV突變株有關(guān)，有待研究。
      二.切斷傳播途徑
      重點(diǎn)在于防止通過血液和體液傳播。措施為：①注射器、針頭、針炙針、采血針等應(yīng)高壓蒸氣消毒或煮沸20min;②預(yù)防接種或注射藥物要1人1針1筒，使用1次性注射器;③嚴(yán)格篩選和管理供血員，采用敏感的檢測方法;④嚴(yán)格掌握輸血和血制品指征;⑤食具、洗漱刮面用具專用;⑥接觸患者后用肥皂和流水洗手;⑦HBsAg攜帶者不能從事飲食行業(yè)、食品加工、自來水管理及托幼機(jī)構(gòu)工作。